История освоения края, по данным археологов, началась более 25 тыс. лет назад. В 1983 г. найдена стоянка близ с. Нюксеницы. Находки, обнаруженные на глубине 7 метров, позволяют ученым отнести ее к эпохе верхнего палеолита — древнего каменного века, — и подтверждают возможность проникновения первых коллективов охотников на территорию края в периоды межледниковья.

Археологическое исследование погребений более позднего периода — мезолита (VII-V тыс. до н.э.), найденных на берегу озера Лаче, свидетельствует о принадлежности населения к древнеевропеоидной группе. В это же время происходило освоение бассейнов рек Мологи и Сухоны. В первые века новой эры местным населением была весь, обитавшая в районе Белого озера, и «чудь заволочская», проживавшая к востоку от Кубенского озера. Отдаленными потомками летописной веси являются современные вепсы. Ныне на территории области в Бабаевском и Вытегорском районах проживает около тысячи представителей этой народности.

В V-VII веках н. э. начинается освоение края славянским населением, что повлекло за собой ассимиляцию финно-угорских племен. Колонизация Русского Севера происходила как с запада (словенами), так и с юга (кривичскими племенами). Представители княжеской администрации шли по следам колонистов: собирали дань на вновь освоенных землях, устраивали погосты, начинали строительство городов. Так возникли Белоозеро, Великий Устюг, Вологда.

В эпоху раннего средневековья проходила христианская колонизация. Обнаруженные археологами кресты и образки, датируемые ХII-ХIII вв., свидетельствуют о принятии христианства местным населением. Основание монастырей на Европейском Севере означало дальнейшее распространение и утверждение православия. В XII-XV вв. в крае создается большая сеть православных обителей: Троице-Гледенский, Михайло-Архангельский в Великом Устюге; Корнилиево-Комельский, Арсениево-Комельский, Павло-Обнорский, Спасо-Прилуцкий — вокруг Вологды; Кириллов и Ферапонтов — в Белозерье; ДионисиевГлушицкий, Спасо-Каменный — в Кубеноозерье; Спасо-Суморин, Николо-Маркушевский — в Тотемских землях.

Первое упоминание о наиболее древнем городе Белоозере относится к 862 году. В 1238 году край выделился из Ростовского княжества в самостоятельное Белозерское княжество. В XIV столетии оно попадает под власть Москвы и становится уездом единого Русского государства. Вологодские земли имели немаловажное значение в политике Ивана IV. Ряд северных городов был включен в состав опричнины. Значительное место в планах Ивана Грозного занимала Вологда, являвшаяся своеобразными «воротами» на пути к Белому морю, в Зауралье, Западную Сибирь, Европу. С именем царя Ивана Грозного связано строительство в Вологде «каменного города» — государева детинца, начатое в 1565 г. Предполагалось, что Вологодский кремль станет новой резиденцией царя, стремящегося оставить смутную Москву и обезопасить себя от возможного заговора бояр.

На рубеже ХVII-ХVIII вв. на Русский Север особое внимание обратил Петр I. Решая практические вопросы государственного значения, царь-реформатор неоднократно останавливался в Вологде. 25 января 1789 года указом Екатерины II было образовано Вологодское наместничество, состоящее из трех провинций — Архангелогородской, Вологодской и Великоустюгской. В 1796 году Вологда становится губернским центром. Большая часть городов современной Вологодской области была образована в период екатерининской административной реформы: Вытегра в 1773 г., Кириллов в 1776 г., Череповец в 1777 г., Грязовец, Кадников и Никольск в 1780 г.

В XVI-XVII вв. Вологда занимала особое место в установлении торговых отношений с заграницей. Являясь удобным перевалочным пунктом, она привлекала внимание голландских, английских торговцев. Неслучайно, первым русским послом в Англии 1533 г. был вологжанин — купец Осип Григорьевич Непея. Купечество Вологды, Тотьмы, Устюга вело активную торговлю с Голландией, Германией, Сибирью, Китаем. Благодаря своему удачному расположению на пересечении транспортных путей Вологодская губерния установила широкие коммерческие связи внутри страны. Вологодские купцы и промышленники отправляли в различные регионы лен, деготь, сливочное масло, рыбу, кожу, дичь, пушнину, зерно. На территории губернии проводились ежегодные сезонные ярмарки.

Во главе экспедиций, открывавших и исследовавших отдаленные территории Сибири и Дальнего Востока, Тихоокеанского побережья стояли наши земляки: устюжане С. Дежнев, Е. Хабаров, В. Атласов, тотьмич И. Кусков, основавший русскую крепость Росс в Калифорнии.