В 6 в. до н.э. в Нарымском Приобье зародилась самобытная кулайская культура, отождествляемая одними исследователями с предками селькупов, другими – хантов. Просуществовав вплоть до 5 в. н.э.,кулайская культура распространилась практически по всей Западной Сибири.
Во 2-й пол. 1 тыс. н.э. территория края оказалась в зоне двухстороннего воздействия тюркских племен: с востока осуществлялась экспансия уйгуров и енисейских кыргызов, с запада – кимаков и кыпчаков. Смешение различных этнических групп привело к формированию новых тюркоязычных этносов – чулымцев в бассейне р. Чулым и сибирских татар, из которых впоследствии выделились томские татары.
В 1207 г., после похода старшего сына Чингисхана Джучи в «северные земли», территории Томского края была включена в состав Монгольской империи, затем – Золотой Орды. С кон. 14 в. приобские земли вошли в Сибирское ханство. В этот период основное население территории составляли сибирские татары, селькупы, чулымцы и ханты. После падения Сибирского ханства в кон. 16 в. началось планомерное проникновение в таёжную часть Западной Сибири русских.
Присоединение территории современной Томской области к Русскому государству сопровождалось сильным сопротивлением «Пегой орды» – селькупского племенного объединения, победа над которым ознаменовалась строительством Нарымского острога (1596). Дальнейшее продвижение русских вверх по Оби привело к возникновению Кетского острога (1602).
Тюркоязычное племя эуштинцев, населявшее южную часть края, добровольно приняло русское подданство. На их землях, на берегу Томи по указу царя Бориса Годунова в 1604 был основан Томский острог. До 1618 – времени строительства Кузнецкого острога – Томск оставался самым южным русским форпостом в Западной Сибири. В течение всего 17 в. он обеспечивал безопасность местного населения, отражая набеги воинственных кочевых племён (енисейских кыргызов, алтайцев, джунгаров и др.).
К кон. 17 в., в связи с продвижением русской границы к югу, Томск утратил военное значение и стал развиваться как торгово-ремесленный центр. Русское население Томского края формировалось преимущественно выходцами из сев.и сев.-вост. уездов России: служилыми людьми, крестьянами-переведенцами, ссыльными и свободными поселенцами, при этом служилые люди и их потомки составляли св. 50% всего населения.
В 1719 Томск причислен к Енисейской, в 1726 – к Тобольской провинции, с 1782 – в составе Тобольского наместничества.В 1804 Томск был выбран в качестве административного центра новой Томской губернии, которая включала территории современного Алтайского края, Томской, Новосибирской, Кемеровской, Восточно-Казахстанской (Казахстан) обл. и часть Красноярского края.
Со строительством Сибирского тракта в кон. 18 в. Томск приобрел важное значение в транзитной торговле. Открытие в Алтайских горах золотоносных месторождений обусловило развитие в Томской губернии золотопромышленности и дало толчок к бурному росту Томска. В 1-й пол. 19 в. в Томске располагалась канцелярия, заведовавшая алтайскими и кузнецкими горными заводами.
В 1890-е гг. через Томскую губернию была проложена Транссибирская ж.д., прошедшая южнее Томска. В 1896 Томск был соединён с основной магистралью ж.-д. веткой, однако, оставшись в стороне от главной дороги, стал уступать в темпах экономического развития другим сибирским городам.
С кон. 19 в. Томск стал крупным научно-просветительским центром Сибири: в 1880 здесь был основан первый в Азиатской части России университет, в 1896 – первое в Сибири высшее техническое учебное заведение – Технологический университет. При университете были созданы медицинские клиники, а также единственный в Сибири бактериологический университет. В нач. 20 в. Томск занимал первое место в Сибири по числу учебных заведений (104).
В начале Гражданской войны, в янв. 1918, в Томске была предпринята попытка созыва Сибирской областной думы и создания первого антибольшевистского Временного Сибирского правительства. С сер. 1918 до кон. 1919 Томская губерния находилась под контролем Чехословацкого корпуса и войск адмирала А.В. Колчака.
После установления Советской власти Томск вошёл в состав Сибирского, позднее – Зап.-Сибирского края. В 1937 Томск и прилегающие к нему территории были включены в состав Новосибирской обл.
В годы Великой Отечественной войны в Томск из Зап. областей СССР было эвакуировано около 30 предприятий, которые заложили основу для дальнейшего промышленного развития региона. Возникли новые отрасли – электротехническая, оптико-механическая, резинотехническая, значительно расширились машиностроение и металлообработка, легкая и пищевая промышленность.
13.8.1944 путём выделения из Новосибирской обл. части районов и бывшего Нарымского округа была образована Томская область.
В послевоенные годы Томск стал центром ядерных исследований. В 1958 на Сибирском химическом комбинате в г. Томск-7 (ныне – г. Северск) начала действовать первая в Сибири пром. АЭС.
С нач. 1960-х гг. развитие Томская область во многом определила разработка нефтяных и газовых месторождений. В 1966 образовано нефтепромысловое управление «Томскнефть». В последующие десятилетия построены нефтепровод Александровское – Анжеро-Судженск, магистральный газопровод Нижневартовск – Парабель – Кузбасс, мостовые переходы через Обь иТомь.
Сегодня Томская область является одним из ведущих в стране центров инновационного развития. В Томске был открыт первый в СССР технопарк, первый в России межвузовский бизнес-инкубатор. В 2006 году начала работу особая экономическая зона технико-внедренческого типа «Томск».